О повторном заражении SARS-CoV-2

Для начала рассмотрим концепцию иммунной памяти. В нашем организме существует несколько типов лимфоцитов — клеток адаптивной иммунной системы. Среди них есть В-клетки, которые вырабатывают антитела и связывают вирус, и цитотоксические Т-клетки, убивающие клетки, зараженные вирусом. Таким образом, мы можем разделить гуморальный иммунитет (действие антител) и клеточный иммунитет (атака зараженных клеток). После окончания битвы (период активной инфекции), большинство специфичных клеток-бойцов уничтожаются. Но все-таки остается небольшое количество клеток-ветеранов - свидетелей войны. Это так называемые клетки иммунной памяти. Они сидят в затишье и в случае появления уже знакомого им врага, быстро мобилизуются и готовы атаковать. В некоторых случаях такие клетки способны реагировать в течение десятилетий.

Когда иммунная память не работает? Иммунная память различна при разных инфекциях. Иногда изменения самого вируса (мутации) приводят к тому, что иммунная система не распознает его новый штамм (как, например, в случае с вирусом гриппа). Иногда вирусы сами придумывают механизмы, чтобы обмануть клетки иммунной памяти и могут даже использовать антитела, чтобы быть более эффективными. Также существует такое понятие как иммунная амнезия. Она может возникать, например, из-за вируса кори, который уничтожает всю память нашей иммунной системы, и наш организм из всех микробов помнит только корь. В этом, кстати, и основная опасность посткоревых осложнений. Было подсчитано, что до создания вакцины от кори, около половины случаев смерти от инфекционных заболеваний происходили по причине посткоревой инфекции.

А что насчет коронавируса? С четырьмя штаммами коронавируса мы хорошо знакомы - это частая причина ОРВИ в простудный сезон. Для ученых не секрет, что повторные инфекции - это одна из особенностей сезонных коронавирусов. Данные о том, что повторные инфекции коронавирусами не только возможны, но могут быть даже сильнее первичной инфекции, известны уже не первое десятилетие. Наиболее полное исследование было проведено в течение нескольких лет в Кении и опубликовано в 2018 году. Оно показывает, что коронавирусы довольно успешны в повторном заражении — треть пациентов были повторно заражены в следующем простудном сезоне, а некоторые из них — по прошествии трех месяцев после первой инфекции. Этим и удивительнее паническая реакция на «новости» о повторном заражении. Понятно, что SARS-CoV-2 опаснее его сезонных собратьев не только из-за последствий, но и хотя бы тем, что мы с ним меньше знакомы. Однако можно сказать, что повторное заражение - это скорее ожидаемая закономерность.

Так что же происходит с антителами? Было показано, что антитела на сезонные коронавирусы угасают в течение трех-четырех месяцев.

В случае с SARS и MERS - возбудителями двух прошлых эпидемий, антитела начинают исчезать в течение двух-трех лет после инфекции.

Это дает определенную надежду тем, кто перенес коронавирус в тяжелой форме. Но еще не ясно, есть ли вообще какая-то польза от сохранения высокого титра антител. Ведь любопытно, что Кенийское исследование показало, что в некоторых случаях сезонных инфекций коронавирусов, инфицирование во второй и третий раз приводит к бОльшему количеству вируса в организме даже при сохранении или увеличении (!) титра антител. Возможный механизм - так называемое антитело-зависимое усиление, при котором во время повторного заражения вирус использует антитела, чтобы заразить клетку еще успешнее. Этот характерный для коронавирусов феномен обсуждается с самого начала эпидемии и давно ставит под сомнение эффективность некоторых вакцин. О том, как его стараются избежать разработчики вакцин, мы уже писали.

А как же клеточный иммунитет? Эта область исследований довольно молодая. Подробные механизмы Т-клеточной памяти были описаны относительно недавно. Было показано, что Т-клетки памяти, обученные распознавать уже знакомую инфекцию и убивать зараженные клетки, находятся в спящем состоянии и с виду ничем не отличаются, но при повторном заражении просыпаются и реагируют даже по прошествии нескольких лет, а возможно, и десятилетий. В недавнем исследовании Оксфордского университета было показано, что у пациентов, переболевших Ковид-19, наблюдаются такие клетки-ветераны, готовые снова атаковать зараженные клетки. Любопытно, что они распознавали определенные участки вирусного белка-шипа (S) и некоторых других белков, что говорит о специфичности иммунной памяти.

Это ценные сведения для разработчиков вакцин.

Теперь, имея общее представление о концепции иммунной памяти, давайте проанализируем, что же произошло в Гонконге, Голландии, Бельгии и много где еще. 23 августа появилась кричащая новость о том самом «первом доказанном» случае повторного заражения. Мужчина, 33 года, перенес Ковид-19 в конце марта. В течение трех дней у него были симптомы средней тяжести: температура, кашель и головная боль. В августе, по прилету из Испании, в аэропорту у него взяли тест на ПЦР, результат оказался положительным. Анализ последовательности РНК говорит о том, что это не тот первый вирус, который спал и проснулся спустя четыре с половиной месяца, а новый — с мутациями. Экстренная пресс-конференция авторов (по крайней мере, ее русский перевод) гласила: «Бойтесь! Вирус с нами навечно! Маски надевать сразу после еды!» И тут же все газеты подхватывают новость, ВВС публикует статью без единой ссылки даже на препринт.

Пока нет. Второе заражение произошло без симптомов. Мы не знаем на данный момент почти ничего о клинических проявлениях после второго заражения. Обнаружение РНК без каких-либо симптомов не равняется тому, что «человек заболел во второй раз». Означает ли это, что антитела с первого заражения не защищают от повторной инфекции? Исследования по нейтрализующему эффекту антител не проводилось, более того, нет информации о наличии антител после первого заражения, довольно маленький титр после второго заражения. Что мне больше всего не нравится в этой статье, так это манипуляции. Приведу пример: в качестве доказательства «заболевания» во время «повторного заражения» они приводят наличие антител (низкий показатель) и повышенный С-реактивный белок. Так вот, в части «Результаты» они пишут, что показатели С-реактивного белка были слегка повышены в день госпитализации, и потом пришли в норму. Повышенные, по мнению авторов, 8 мг/л - это на самом деле показатели в пределах нормы. Также не совсем понятно, с чем мы их сравниваем, ведь пациента не проверяли на наличие хронического воспаления и т.д. Какие у него показатели нормы для этого параметра? Когда читаем части «Обсуждение» и «Заключение» и пресс-релизы, там уже без всякого «слегка» авторы ссылаются на «повышение С-реактивного белка как показатель острой инфекции». Хотя, по сути, по факту здесь описан случай повторного обнаружения РНК вируса с бессимптомным течением.

Удивлены ли мы тем, что вирус мутировал? Нет, вирусы постоянно мутируют, это их образ жизни. Мутация — эволюция вируса, которая по большей части отражает его адаптацию к новому хозяину. А значит, это абсолютно нормальный процесс, и точно не повод для паники. Описанные в статье мутации уже всем известны, и разработчикам вакцин в том числе. Главная из них — D614G — наиболее изученная мутация, замена одной аминокислоты в белке-шипе (S), которая отличает исходный Уханьский вирус от того, который в большинстве циркулирует сейчас. Благодаря этой мутации, судя по всему, вирус увеличил возможность инфицирования, но она не влияет на исход заболевания. Сейчас появляются спекуляции на эту тему о том, что, мол, таким образом, вирус реагирует на маски и социальное дистанцирование, что тоже дает повод для громких заголовков и насмешек антимасочников. А по сути, это просто адаптация вируса к хозяину, вполне ожидаемая и понятная. К слову, за изменениями вируса мы можем следить на очень удобном портале Neхtstrain.org, который отражает последовательности генома вируса из базы данных GISAID. Всего таких последовательностей на данный момент уже более 131 000, по ним мы и отслеживаем эволюцию вируса. Кстати, данные из Казахстана там тоже присутствуют, секвенирование образцов проводит Национальный Центр Биотехнологии.

Примечательно, что статья про Гонконгский случай была принята уже 25 августа - для рецензии журналу Clinical Infectious Diseases понадобилось всего два дня, тогда как обычно период принятия статьи, выбора рецензентов, самого обзора и исправления недочетов у этого журнала длится несколько месяцев (даже для статей про Ковид-19). Очевидно, что охотниками за сенсациями и рейтингом в период эпидемии становятся даже научные журналы.

А 27 августа Университет Невады выпустил пресс-релиз о том, что их исследователи выявили еще один задокументированный случай повторного заражения. В данном случае оно привело к более серьёзным симптомам: 25-летнему пациенту при повторном заражении потребовался дополнительный кислород. Случай произошел еще в июне, но опубликовали его аккурат вслед за Гонконгской «сенсацией».

Еще одно важное исследование, опубликованное на прошлой неделе, рассказывает о двух случаях повторной инфекции у бессимптомных носителей. Два медработника из Индии получили положительный результат на ПЦР-анализ сначала в мае, а потом в августе/сентябре. Секвенирование (анализ последовательности РНК) показало, что источником заражения послужили разные варианты SARS-CoV-2. Авторы пришли к выводу, что бессимптомное носительство вкупе с возможностью с бессимптомным повторным заражением представляют собой скрытую угрозу для распространения вируса и что, возможно, мы имеем очень преуменьшенное понятие об уровне заболеваемости коронавирусом.

Какие мы можем сделать выводы на данный момент? В вопросе повторного заражения всё еще больше вопросов, чем ответов. Но это не повод для паники, также как и не повод для ослабления мер социального дистанцирования. Повторные случаи заражения — это скорее ожидаемо, ввиду самой природы коронавирусов.

Для меня важнейший научный вывод сейчас состоит в том, что Т-клеточный ответ является очень важным для обеспечения иммунной памяти и долгосрочной защиты, и по некоторой вероятности, его специфичность — это ключ к разгадке. Самое главное, что нужно понимать всем, это то, что у нас остается еще много пробелов в знаниях, но некоторые данные уже позволяют ставить под вопрос эффективность вакцинации и пользу достижения коллективного иммунитета. Ученые работают не покладая рук, чтобы разобраться в механизмах иммунного ответа против коронавируса, а поэтому наша общая задача — дать им немного времени и по возможности соблюдать дистанцирование. Главное, чтобы сами ученые стремились познать природу вируса, а не стать «самыми первыми» в очередной коронавирусной сенсации.