Как генетические особенности человека влияют на течение COVID-19

Несмотря на «ускоренные» успехи в разработке вакцин против SARS-СoV-2, страх перед этой инфекцией всё ещё есть. Опасения не напрасны, ведь каждый день мы открываем всё новые особенности этого вируса. С самого начала эпидемии ученые и врачи заметили, что у части пациентов инфекция протекает очень легко, а для многих даже и вовсе незаметно. Но некоторым, а это около 10% заразившихся, не так везет. Безусловно, сейчас мы можем отчасти предугадать, как поведет себя вирус: главным образом по клинической картине, поэтому так важно вести дневник симптомов. Однако, иммунологов беспокоит вопрос того, какие механизмы ответственны за эту кардинальную разницу в поведении вируса. Здесь не лишним будет напомнить о факторах риска: диабет, сердечно-сосудистые заболевания, почечная недостаточность, ожирение, астма; при таких болячках болезнь с большей вероятностью перейдет в тяжелую форму. Почему? Ответ неоднозначен, но, скорее всего, дело в том, что организм таких пациентов уже находится в состоянии хронического воспаления. То есть, иммунная система уже заряжена и гиперактивирована, следовательно, осложнения в виде цитокинового шторма могут начаться раньше и требуют меньшего триггера. Пример: жировая ткань, которую наша иммунная система воспринимает как красную тряпку и постоянно тратит ресурсы, реагируя на нее. Чем не повод, наконец, заняться спортом?

Другое дело, когда мы говорим о молодых физически здоровых людях, которые с виду не имеют никаких предпосылок для осложнений. И, тем не менее, тяжелые формы COVID-19 встречаются и среди них. Тогда мы можем задать резонный вопрос: есть ли какие-то генетические особенности иммунной системы, которые могут нам помочь?

Накануне была опубликована статья в одном из самых авторитетных журналов Nature, в которой описывается масштабное исследование с участием 2244 пациентов из 208 отделений интенсивной терапии Великобритании. В этом исследовании сравниваются геномы (весь набор генов) пациентов с тяжелым течением COVID-19 с контрольными данными британского биобанка — более 100 000 контрольных геномов!

Идея не новая. Генетические механизмы играют важную роль в предрасположенности к тяжелому течению вирусных инфекций. Широко известны, например, различия между мужчинами и женщинами. Да-да, «сильному» полу не зря так плохо даже при обычном ОРВИ. Знакомы и специфические гены, которые помогают быстро справиться с вирусом гриппа. Здесь отмечают две группы генов: первая отвечает за системное хроническое воспаление, описанное выше, и вторая группа — механизмы врожденного иммунитета, главным образом влияющие на выработку интерферона.

Что такое врожденный иммунитет? В нашем организме существуют два основных типа иммунного ответа: эволюционно более древний, врожденный, и приобретенный (или адаптивный) иммунитет. Врожденный иммунный ответ быстр, но неспецифичен - это первая линия атаки, иммунная линия фронта. Приобретенный (в котором главную роль играют В и Т лимфоциты) — вооружен против конкретного противника. Его точечные агенты — антитела и специальные снайперы - убийцы зараженных вирусом клеток не только настроены против конкретного преступника, они его помнят на всю свою (длинную или короткую) жизнь, таким образом обеспечивая механизмы иммунной памяти.

Вы поранились, и на место пореза сразу бегут клеточки и молекулы для заживления. Большая часть из этих чужаков отступает уже на этапе врожденного иммунитета. Стражи порядка в виде клеток, а в большей степени молекул, постоянно отбиваются от нападения, и благодаря им адаптивный ответ часто оказывается не нужен. А когда он нужен, они посылают сигналы опасности и плакаты «Особо опасен» с портретом противника.

Во время PhD я четыре года работала в лаборатории, которая открыла некоторые из главных механизмов врожденного иммунитета, за что профессор Жюль Хоффманн совместно с другими коллегами получил Нобелевскую премию в 2011 году. Я работала с мушками Дрозофилами, делала им наноинъекции вирусов и отслеживала, какие гены важны в распознавании одних вирусов от других.

Причем тут мухи? Как я уже говорила, врожденный иммунитет — более древний тип иммунного ответа. А значит, он есть даже у насекомых, у которых отсутствует кровеносная система. Чудесным образом молекулы, отвечающие за врожденный иммунитет у мух и у человека, очень похожи. Очевидный пример - Toll, за открытие которого Хоффманн и получил заветную премию. Для ученых врожденный иммунитет оставался загадкой вплоть до этого открытия. Прекрасные свойства мух в качестве модели для исследований - простота в обращении, их дешевизна, быстрота жизненного цикла, а главное, наше знание об их генах, позволяют нам более эффективно изучать механизмы врожденного иммунитета. Во время работы над диссертацией мне было важно понять, какие гены в мухах ответственны за распознавание вирусных РНК, и какие из этих генов также присутствуют в человеке и могут выполнять похожую функцию там.

Зачем нам это знать? Дело в том, что гениальность вирусов состоит в их простоте. Если у бактерий есть крайне иммуногенная клеточная стенка, распознав и сломав которую можно справиться с большинством из них, то вирус — генетическая информация в упаковке из белка (и иногда жиров). В наших собственных клетках тоже полным-полно ДНК, РНК и белков. Как же понять, что вирус - это чужое? Оказывается, у генетической информации вирусов есть определенные структурные различия. Например, РНК в виде двойной спирали или циклическая форма молекулы - структуры, которых не встретишь в обычной, не зараженной вирусом клетке. Примечательно, что некогда казавшийся более простым врожденный иммунитет здесь играет главную роль. Да, реакция его не специфична к конкретному вирусу, но может распознать его РНК и ДНК, вовремя подать сигнал и даже порезать его на кусочки.

Так вот, если вернуться к клиническому исследованию, опубликованному вчера, то именно эти механизмы — распознавания и реакции на коронавирусную РНК, и различаются у тяжелых больных и остального населения! Как проводилось исследование? Метод называется Genome wide association studies — изучение геномных ассоциаций. Берется ДНК пациентов, расшифровывается полный геном, и определяются участки ДНК, где мы находим основные различия между двумя группами. При выборе контрольных данных ученые учли наличие хронических заболеваний и других сопутствующих патологий, то есть, особенностью пациентов по сравнению с контрольной группой является только тяжелое течение при Ковид-19.

Это сложное по исполнению исследование (поэтому так много авторов), которое сочетает в себе сбор клинического материала, секвенирование с высокой пропускной способностью, плюс сложнейшие биоинформатические вычисления.

Почему такие исследования важны? Они приоткрывают завесу тайны в изучении генетических предпосылок иммунного ответа, а это даст возможность не только изменить подход к диагностике, зная заранее, как вероятно поведет себя иммунная система конкретного пациента, но и поможет персонализировать подход в лечении инфекций. Некоторые из известных нам зарегистрированных лекарств уже предлагаются в качестве кандидатов на изучение в рамках клинических испытаний.

Именно такие исследования приведут нас в будущем к настоящей персонализированной медицине. Кстати, о ней. Не путать с интегративной медициной, или чем-то еще из Инстаграм-пабликов с хорошим дизайном и отсутствием науки, где вам предложат узнать все ваши предрасположенности с помощью каких-то волшебных машин и загадочных волн. Нет, персонализированный подход такой, как это исследование - трудоемкий и сложный, основанный на конкретных данных и осторожных расчетах. И такими исследованиями мы становимся к нему чуть ближе. Глядишь, и вакцина в скором времени может не понадобиться!