Жюль Хоффман, Нобелевский лауреат: «То, что происходит в вакцинологии сейчас — это фантастика»

Почему вакцина БЦЖ до сих пор используется во Франции

Асель Мусабекова: Добрый день! Огромное спасибо за то, что вы выделили время для нашего интервью. Недоверие к вакцинам и отказ от вакцинации является огромной проблемой для нашей страны. В 2019 году более 13 000 казахстанцев заболело корью, большинство из них — маленькие дети, которые не были привиты. А во время пандемии количество дезинформации о вакцинах выросло в геометрической прогрессии, и это глобальная проблема для многих стран. Одна из сложностей в том, что многие родители не понимают базовых концепций об иммунитете и в качестве важного аргумента для отказа, к примеру, приводят миф о том, что вакцины перегружают иммунную систему. Что бы вы ответили таким родителям?

Жюль Хоффман: Вакцина не перегружает иммунную систему, она активирует и формирует иммунитет. Это происходит примерно так же, как когда вы встречаетесь с инфекцией: иммунная система реагирует на чужое. Важно объяснить, что есть два вида иммунитета — врожденный иммунитет, который возникает очень быстро, в течение нескольких часов. Он, в свою очередь, дает инструкции для активации адаптивного иммунитета. С точки зрения эволюции этот второй вид иммунитета появился относительно недавно. В результате иммунные клетки запоминают агрессора и будут готовы ответить на подобную атаку в любой момент. Когда вас вакцинируют, в организм попадает часть вируса или бактерии (или нежизнеспособная/ослабленная инфекция — прим. авт). Вакцина будет распознаваться лимфоцитами, которые являются разновидностью белых кровяных телец, и затем они будут активно делиться и меняться для того, чтобы при повторной атаке ответ был гораздо более целенаправленным, гораздо более быстрым и гораздо более эффективным. Таким образом, вакцинация означает, что вы действительно стимулируете естественную защиту второго звена иммунитета, но безопасным для организма образом. Ожидаемая продолжительность жизни, скажем, во времена Наполеона была около 25 лет и оставалась таковой практически до конца XIX века. После появления вакцинации, буквально за несколько лет ожидаемая продолжительность жизни резко выросла, а сейчас, как вы знаете, это зависит от страны и продуктов питания, но в среднем люди живут до 75-80 лет. Так что вакцинация — это одна из главных, если не величайшая, победа медицины. По разным оценкам, к настоящему времени около 1,5 миллиарда человек были спасены благодаря вакцинации, особенно маленькие дети.

Асель Мусабекова: Еще один момент, который очень беспокоит казахстанских родителей, это то, что в Казахстане есть вакцины, которые вводят уже в роддоме. К примеру, вакцина БЦЖ — достижение французской вакцинологии, которой исполнилось 100 лет в этом году, присутствует в календаре вакцинации в первые дни жизни из-за высокой вероятности заразиться опасными устойчивыми штаммами палочки Коха. Но родители настаивают на том, что в развитых странах не делают БЦЖ, а значит, это вакцины для третьего мира, из чего вытекают многочисленные теории заговора. Как мы можем помочь им понять, почему нам все еще нужны такие вакцины при рождении?

Жюль Хоффман: БЦЖ — не идеальная вакцина, она не защищает от заражения туберкулезом, но она защищает от опасных его последствий в раннем детстве. Но, к слову, она до сих пор используется в Европе, в том числе во Франции (БЦЖ обязательна для детей, живущих в Париже и его окрестностях из-за большой вероятности заражения туберкулезом — прим. автора). Кроме того, БЦЖ сама по себе имеет несколько замечательных свойств — в том числе свойство безопасного адъюванта, так как в ней много липополисахаридов и других производных, а также ее используют даже в некоторых противораковых терапиях. Иными словами, в тех или иных случаях, эта вакцина всё ещё используется достаточно массово.

От редакции: Осенью 2020 года в журнале Cell было опубликовано рандомизированное клиническое исследование ACTIVATE. Оно показывает, что вакцина БЦЖ является эффективным и безопасным методом профилактики респираторных инфекций для пожилых людей. Это одно из многих исследований, подтверждающих гипотезу о том, что вакцина БЦЖ может быть использована для тренировки врожденного иммунитета. Но для внедрения этого механизма в практику нам всё ещё нужны дополнительные исследования.

Асель Мусабекова: Среди некоторых родителей бытует мнение, что ребенок в раннем возрасте стерилен, свободен от микроорганизмов. А следовательно, мы «портим» эту стерильность вакцинами. Но на самом деле ведь важно понять, что мы окружены миром микробов.

Жюль Хоффман: Абсолютно верно. Мало того, ребенку необходимо встретиться с микробами уже в момент рождения — это первая основа для его микробиоты. Отсюда и риски Кесарева сечения, и сейчас считается, что необходимо восполнять микробиоту для детей, которые родились с помощью Кесарева сечения. Человек по сути — симбиоз миллиардов, даже триллионов микробов, которые присутствуют в нашем кишечнике, и не только там, также на нашей коже, в слюне и в половых путях. Всё это в значительной степени заселено микробами, и они играют там существенную роль. Мы просто не можем жить без микробов. Но некоторые из них особенно опасны, и поэтому существуют вакцины.

Антипрививочное движение во Франции и вакцина от COVID-19

Асель Мусабекова: Давайте поговорим об антипрививочном движении во Франции, которое здесь существует достаточно давно. Повлияла ли пандемия на отношение к вакцинации?

Жюль Хоффман: Согласно недавним опросам, людей, настроенных кардинально против вакцинации, очень мало во Франции, возможно, около 5%. Но вообще психологически французы склонны выступать против чего угодно, а особенно против чего-то нового. Сейчас это 5G, к примеру. Относительно вакцин от коронавируса этому есть несколько причин. Во-первых, считалось, что COVID-19 не так уж и страшен. Я признаюсь, что и сам в начале эпидемии думал, что COVID-19 не может быть опаснее гриппа. Но сейчас прошел год и три месяца, и 2,7 миллиона человек умерло от этого заболевания за такое короткое время, а о долгосрочных последствиях мы только узнаем. Следующая причина — мнение о том, что, чтобы разработать и протестировать вакцину, нужно 10 лет. Особенно во Франции горячо обсуждали РНК-вакцины, и это понятно, ведь это тоже что-то новое. Многие были против, так как никто не хочет быть подопытным кроликом. И только в конце прошлого года мы все осознали, что РНК-вакцины на самом деле невероятно эффективны. И вот я на днях пролистывал последний номер журнала Science, где есть заметка о том, что на самом деле РНК-вакцины — это далеко не новая система, к этому прорыву привели 25 лет работы.

Асель Мусабекова: Давайте попробуем объяснить, что же особенного в РНК в плане иммунного ответа.

Жюль Хоффман: Как вы, Асель, помните из своих исследований в нашей лаборатории, РНК сама по себе может распознаваться рецепторами иммунной системы внутри клетки, если она имеет определенную структуру. К примеру, двухцепочечная РНК вызывает достаточно сильный врожденный иммунитет. Это являлось проблемой для использования РНК в терапии и в качестве вакцины, так как мы могли получить сильное воспаление в ответ на РНК. И здесь важным является открытие команды ученых, и в их числе венгерская ученая Каталин Карико (ныне вице-президент компании BioNTech, которая разработала первую РНК вакцину от COVID-19 — прим.авт.). По сути профессор Карико начала работать над этой темой в 1990 году в Филадельфии, когда предложила подход, в котором мы могли бы использовать мРНК (матричная РНК — прим. автора) в качестве терапии. В 1997 году она начала работать с Дрю Вайзманн, и вместе они опубликовали серию статей о модификациях, которые можно сделать в молекуле РНК.

Когда они тестировали эти синтетические замены в участках РНК (псевдоуридин, используемый в вакцинах Пфайзер и Модерна, среди них), они заметили, что РНК-молекула таким образом становится менее реактогенной, не отменяя возможности иммунной реакции со стороны организма. И реакция организма, то есть активация инфицированных дендритных клеток, антигенпредставляющих клеток, была ровно такой, какую мы ждем от вакцины без проявления симптомов, но с формированием стойкого иммунного ответа. Теперь, конечно, мы знаем, насколько это важно, что мы, вероятно, никогда не вернемся к другим вакцинам. Ведь дело в том, что для эффективной вакцины также нужен некий стимул, чтобы заставить дендритные или антигенпредставляющие клетки активировать адаптивный иммунитет. Это называется адъювант — то, что люди делают с начала 20 века, когда вводят гидроксид алюминия. БЦЖ — один из адъювантов. Иными словами, это экстракты микробов, они не могут вызвать болезнь, но они стимулируют своего рода защитную реакцию нужного качества. А теперь мы знаем, что на самом деле РНК определенной структуры, которая массово производится во время репликации вируса, тоже является очень мощным адъювантом. Итак, благодаря РНК-вакцинам у нас есть две вещи: совершенно конкретная часть патогена и одновременно есть четкий адъювантный эффект — обе эти функции выполняет одна синтетическая молекула.

Как мухи дрозофилы привели к Нобелевской премии

Асель Мусабекова: Ваше главное открытие — открытие врожденного иммунитета — значительно повлияло на вакцинологию. Один из примеров — это появление более эффективных и безопасных адъювантов. Но проблема в том, что когда некоторые родители, к примеру, слышат про гидроксид алюминия в вакцинах, это может вызвать страх и недоверие, несмотря на крошечное его количество (мы намного больше алюминия употребляем с пищей). Но ведь важно осознавать, что на самом деле адъюванты нацелены на то, чтобы сделать вакцины более безопасными, ведь именно их появление позволило нам использовать инактивированные (неживые) вакцины.

Жюль Хоффман: А также более эффективными, более точечными. Без них мы не получим достаточного иммунного ответа. Врожденный иммунитет, по сути, приводит к воспалительной реакции — производству специальных молекул (цитокинов), главным образом интерферона. Такой вид иммунитета вырабатывается на любой патоген, и даже на обычный порез. Он затем передает сигнал адаптивной иммунной системе, лимфоцитам, которые являются солдатами, вооруженными против инфекции, но только в том случае, если они активированы, потому что они не могут распознать, что происходит инфекция. Адъюванты не нужны для живых вакцин. А для инактивированных вакцин они нужны, замечательным исключением из этого правила являются сейчас некоторые вакцины от COVID-19.

Асель Мусабекова: Вы сейчас изучаете механизмы врожденного иммунитета против раковых клеток, а ведь эта работа Каталин Карико тоже имеет отношение к противораковой терапии?

Жюль Хоффман: Есть такое понятие, как неоантигены при раке. Когда я был моложе, примерно в 2000 году, я выступал в Академии наук, и там меня спросили, может ли иммунная система распознавать раковые клетки. Тогда я ответил: «Нет, конечно, ведь это свое — self, а не чужеродное». Даже тогда люди еще не полностью понимали, что раковые клетки производят чуть другие молекулы, которые мы теперь называем раковыми неоантигенами — новыми антигенами. И эти молекулы как раз-таки привели к разработке антител против раковых клеток, и в том числе это работа команды из Филадельфии. Такие исследования только начинают расцветать с точки зрения терапевтической пользы, и очень скоро мы все почувствуем их результаты! Вы знаете, что существует 200 различных типов рака человека, и поэтому нам понадобится время, чтобы найти один универсальный антиген. Но вот в случае коронавируса дело пошло быстрее, ведь было очевидно, что этой частью является белок-шип.

Асель Мусабекова: Исторически адаптивный иммунный ответ считается более сложным по сравнению с врожденным. Однако сейчас мы начинаем понимать, насколько комплексным и даже несколько специфичным является врожденный иммунитет. Я видела статьи о важности врожденного иммунитета при разработке персонализированных подходов к лечению COVID-19. Речь идет о генетических особенностях, которые объясняют, почему похожие по состоянию здоровья и возрасту люди болеют коронавирусом по-разному. В какой-то мере пандемия действительно помогает нам продвигать наши знания в этой ранее сугубо фундаментальной области. Как вы думаете, скоро ли мы можем использовать такие знания на практике?

Жюль Хоффман: На самом деле важность врожденного иммунитета в особенностях реагирования на инфекцию — это очень логичный вывод, так как мы уже говорили, что первый тип ответа — это реакция интерферона. Чтобы получить этот ответ, вам нужны рецепторы — своеобразные сенсоры, и также нужны гены, которые ведут к активации интерферона. И если у вас есть мутация или генетическая особенность в этом регионе ДНК, то ответ будет различаться. Существуют подходы, когда мы можем восполнить что-то интерфероном извне, в виде терапии, но пока сделать это безопасным образом очень сложно. С другой стороны, смертность от COVID-19 составляет около 2%. В данном случае то, что мы можем сделать — это адаптировать лечение для конкретных пациентов. Мы знаем, что введение, например, глюкокортикоидов спасет многих людей, которые находятся в тяжелом состоянии из-за инфекции. Но оно не подходит всем пациентам. Или, скажем, когда в отделение интенсивной терапии поступает больной с диабетом, безусловно, нужно персонализировать подход к его лечению.

О вакцинации на собственном примере

Асель Мусабекова: Я видела, что вы участвовали в кампании вакцинации от COVID-19 и привились одним из первых. Расскажите, почему важно быть примером для правильной коммуникации о вакцинах?

Жюль Хоффман: Мы уже обсудили ранее, что во Франции изначально был достаточно высокий процент недоверия к вакцинам от COVID-19 — около 30-40%, так как многие не понимали, как они работают. Вот тогда Академия наук сказала, что мы должны показать людей, которые разбираются в науке, а поэтому давайте сначала вакцинируем наших семерых ныне живущих Нобелевских лауреатов. Единственное условие, о котором попросили мы все — мы хотели, чтобы наши супруги были привиты вместе с нами. Вот мы с Даниэль привились и были очень рады.

Асель Мусабекова: Была ли у вас сильная реакция на вакцину? Какой вакциной вы привились?

Жюль Хоффман: Нет, реакции не было. Я привился вакциной Pfizer. Сейчас я доверяю всем зарегистрированным вакцинам от COVID-19. Даже если взять эту историю с вакциной AstraZeneca и тромбозами, нужно понимать, что это один человек на миллион. Однако, конечно, все случаи должны быть полностью расследованы. Но не следует забывать, что уже сейчас, даже несмотря на то, что во Франции довольно низкие темпы вакцинации (около 5% привиты двумя дозами — прим. автора), мы уже видим результаты. В домах престарелых уже очевидно значительное снижение заболеваемости. Вместе с этим и процент недоверия к вакцине снижается, сейчас вместо 40% он составляет примерно 10%.

О возвращении в допрививочное прошлое

Асель Мусабекова: Давайте вернемся к вопросу коммуникации о детских прививках. Вакцинация попала в ловушку своего собственного успеха и поэтому некоторые казахстанские родители считают, что детские болезни, от которых мы прививаем, давно исчезли и вакцины нам не нужны. Что вы скажете на этот аргумент?

Жюль Хоффман: Ну если бы они исчезли, что это было бы прекрасно. А как дела обстоят на самом деле в Казахстане?

Асель Мусабекова: Мы наблюдаем вспышку кори и возвращение коклюша.

Жюль Хоффман: Самый простой способ — объяснить людям, как дело происходило 50 лет назад, и сказать: «Не хотите ли вы вернуться к этому? Вы хотели бы потерять ребенка в борьбе с опасной инфекцией?» И если антибиотики могут еще помочь при некоторых бактериальных инфекциях в конкретных случаях, то вакцинация, как стратегия, спасает целую нацию. И тогда вы уверены, что у вас не будет передачи болезни даже в самых отдаленных районах вашей страны вдали от эффективной медицинской помощи. Во многих странах вакцинация против детских болезней вообще не обсуждается. Во Франции она обязательна (французский календарь вакцинации больше, чем казахстанский, и содержит, например, вакцины от менингококков В и С — прим. автора). Это стратегия спасения от детской смертности, увеличения численности населения. Если мы возьмем азиатскую страну, к примеру, Китай — там ситуация еще строже.

Асель Мусабекова: Меня очень беспокоит, что зачастую ошибки в коммуникации о COVID-19 вакцинах влияют на доверие к детским вакцинам, и это очень опасно.

Жюль Хоффман: Абсолютно. Вы знаете, однажды во время командировки в Китай я услышал историю о том, что в долине реки Янцзы в 1851 году один из двух детей умирал в возрасте до 5 лет. А теперь всё это уже недостаточно убедительно? Я удивлен.

Асель Мусабекова: Причины для недоверия бывают самые разные, но я верю, что родителям поможет знание основ иммунологии и адекватное информирование. Я очень надеюсь, что наш разговор поможет родителям в принятии важных решении и вакцинации.

Жюль Хоффманн: Сейчас вакцинация — это хорошо отработанная методика. То, что происходит в вакцинологии сейчас, — это фантастика. И для ученых это прекрасный период, ведь у нас есть столько всего нового для изучения, огромные массивы данных, накопленных за пандемию. Что касается детских вакцин, я всецело поддерживаю ваше желание бороться за детские жизни.

Редакция благодарит коллег Райхан Рахим и Олега Битнера за фотографии из репортажа о казахской семье из Страсбурга, которые мы использовали в этом материале.

Мнения, выраженные в данном материале, принадлежат авторам и не обязательно отражают официальные точки зрения Представительства ЮНИСЕФ в Казахстане и Агентства США по международному развитию (USAID).